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Bodybuilding crecimiento péptidos de FOLISTATINA 315
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FOLISTATINA 315


Resumen

Recuperación de lesión de músculo esquelético es a menudo incompleta debido a la formación de fibrosis y regeneración del myofiber inadecuada; por lo tanto, músculo lesionado podría beneficiarse significativamente de las terapias que estimulan la regeneración del músculo e inhiben la fibrosis. Para ello, nos centramos en el bloqueo de la miostatina, miembro de la superfamilia del factor de crecimiento β transformador y un regulador negativo de la regeneración muscular, con el antagonista de la miostatina folistatina. In vivo, la folistatina overexpressing ratones transgénicos experimentaron significativamente mayor regeneración del myofiber y tenía menos formación de fibrosis en comparación con los ratones de tipo salvaje después de lesión de músculo esquelético. El modo de acción de la folistatina es probablemente debido a su capacidad para bloquear la miostatina y mejorar neovacularization. Además, las células progenitoras de músculo aisladas de ratones overexpressing de folistatina fueron significativamente superiores a los progenitores de músculo aislados de ratones de tipo salvaje en myofibers dystrophin-positivo cuando trasplantó en el músculo esquelético de la regeneración ratones distróficos mdx grave inmunodeficiencia combinada. In vitro, la folistatina estimulado mioblastos para expresar MyoD, Myf5 y myogenin, que son factores de transcripción miogénica que promueven la diferenciación miógena. Por otra parte, la capacidad de folistatina mejorar la diferenciación del músculo es al menos parcialmente debido a su capacidad para bloquear la miostatina, activina A y factor de crecimiento transformante-β1, que son reguladores negativos de la diferenciación de la célula del músculo. Los resultados de este estudio sugieren que la folistatina es un agente prometedor para mejorar la cicatrización después de lesiones y el músculo enfermedades como las distrofias musculares de músculo esquelético.


Aunque lesiones musculares esqueléticas son extremadamente comunes, son responsables de hasta un 35% al 55% de todas las lesiones relacionadas con los deportes, los tratamientos que existen actualmente no han progresado durante las últimas décadas y son a menudo ineficaces. Desafortunadamente, una morbilidad significativa se asocia con estas lesiones, como el desarrollo de contracturas dolorosas, pérdida de extensibilidad muscular y fuerza, y el mayor riesgo de repetidas lesiones, que es en gran parte debido a la formación de fibrosis extensa . En respuesta a traumas y enfermedades, la secreción local de transformar el factor de crecimiento (TGF)-β1, una potente citoquina fibrótica, induce la formación de fibrosis en varios tejidos y órganos, incluyendo el esquelético muscles.1-9 varios agentes, incluyendo suramin, 10, 11 interferón-γ, decorina 12, 5, 8, 13-15 relaxina, 16, 17 y losartán, 9, 18 han demostrado significativamente mejorar la regeneración del músculo esquelético, reducir la fibrosis en los músculos lesionados y, en un amplio espectro de enfermedades myopathic, bloquear parcialmente el TGF-β1. Aunque gran parte de la patogenesia después de lesión de músculo esquelético se ha atribuido a la expresión de TGF-β1, ha quedado claro que miostatina, miembro de la superfamilia de TGF-β, puede estar también implicado en la formación de músculo que fibrosis.19-24 miostatina fue inicialmente conocido como un principal regulador negativo del crecimiento y desarrollo fetal y postnatal esquelético muscle.25,26 una variedad de métodos para bloquear la función de la miostatina se han desarrollado durante los últimos años, como yo) la creación de un golpe de gracia del gene de miostatina modelo animal, ii) el uso de una miostatina neutralizar anticuerpos y iii) la entrega del gene (MPRO) propeptide miostatina vía un virus adenoasociados (AAV). Estos diferentes métodos de bloqueo de la miostatina han demostrado inequívocamente que la inhibición de la miostatina reduce la fibrosis y mejora la regeneración muscular en ambos heridos y distrófico murino esquelética muscles.19-24 miostatina estimula directamente la formación de fibrosis de músculo esquelético por estimular los fibroblastos de músculo, cuya actividad excesiva es responsables para el desarrollo de fibrosis en los fibroblastos de músculo lesionado muscle.23,27 expresar la protein23 de la miostatina, 27 y su receptor, ACVR2B.27 Miostatina aumenta la proliferación y secreción de productos de matriz extracelular por músculo fibroblasts.23,27 que estos efectos pueden deberse a la activación de la vía canónica de señalización de TGF-β, así como la vía de PI3K/Akt/mTOR en fibroblastos de músculo, como evidenciado por mayor fosforilación de SMAD2/3 y Akt/mTOR, respectively.27 inyección de granos cubierta miostatina en músculo esquelético que conduce a la formación de fibrosis alrededor de los granos inyectados, que podría revertirse con la incorporación de la folistatina, un antagonista de myostatin.27 miostatina y TGF-β1 se han observado mutuamente, inducir la expresión de un another.23,28 el bloqueo de la señalización de TGF-β1 deteriora de miostatina biológica actividad y viceversa, que sugiere que actúa de TGF-β1 sinérgicamente con miostatina para inducir fibrosis en muscle.23 esquelético lesionado


Además de alterar la curación mediante la promoción de la fibrosis de músculo esquelético, miostatina inhibe también la regeneración del myofiber en modelos de ratón que imitan enfermedades como distrofia muscular de Duchenne (DMD) 22 y asociada a la esclerosis lateral amiotrófica musculares atrofia, 29 así como después de experimentar una injury.20,23 traumática específicamente, los músculos del diafragma de ratones mdx, un modelo animal de la DMD, se observaron a significativamente más myofiber daño y menos regeneración del myofiber comparados con mdx transgénico ratones que también tuvieron su gen de la miostatina noqueó a out.22 del mismo modo, en dos modelos de lesión muscular aguda, el primero donde el músculo anterior de tibialis fue herido por la inyección de notexin y el otro donde el músculo gastrocnemio (GM) fue herido por laceración, había significativamente una mayor regeneración y mucho menos formación de fibrosis en los ratones knockout de miostatina lesionado que el lesionado wild-type (WT) controls.20,23 dados los prometedores beneficios de bloqueo de la miostatina en el músculo esquelético, una prueba de seguridad usando un anticuerpo neutralizante de la miostatina, MYO-29 se llevó a cabo en pacientes adultos con diversas formas de distrofia muscular, incluyendo la distrofia muscular de Becker, la distrofia facioescapulohumeral y dystrophy.30 muscular de miembro-rodea los resultados de este ensayo demostrado que los pacientes podían tolerar MYO-29 muy bien cuando era administrado systemically.30


Investigación en el desarrollo de terapias para antagonizar la miostatina ha llevado al descubrimiento de varias nuevas funciones de la folistatina. La folistatina se encontró originalmente a antagonizar la activina A en los tejidos reproductivos y también fue observada neutralizar varias otras proteínas dentro de la TGF-β superfamily.31-33 la folistatina también es conocido como un antagonista potente de la miostatina en muscle.34 esquelético, 35 ratones transgénicos overexpressing de folistatina presentan un aumento significativo de masa muscular, como se ve para ocurrir en miostatina nocaut mice.35 que varios estudios in vivo de la folistatina han demostrado que la administración sistémica de este agente inhibe directamente miostatina y también reduce la miostatina-inducida del músculo wasting.26,34,36 por otra parte, una sola inyección de AAV-mediada de la folistatina en los cuádriceps y tibial anterior los músculos, de joven y envejecido WT C57BL/6J o ratones distróficos, aumentar los músculos peso y más interesante, también promovieron un incremento del peso de músculos situados a distancia (por ejemplo, músculos de tríceps). Este aumento de peso muscular fue acompañado por un aumento en la fuerza de prensión de extremidades. También cabe destacar que los niveles de folistatina mayor no eran perjudiciales para la capacidad reproductiva de la animals.37 tratada aparte de estos resultados del modelo animal, también se ha divulgado que la folistatina desempeña un papel beneficioso en mioblastos humanos trasplante. Folistatina overexpressing de mioblastos humana superaron a controles normales mioblastos humanos en capacidad de proliferación y diferenciación in vitro y regenera áreas mucho más grandes engraftment cuando se inyecta en la musculatura anterior de tibialis de severa combinado mice.38 de inmunodeficiencia (SCID), la seguridad y la eficacia del tratamiento de la folistatina han sido evaluados en los primates.39 la expresión a largo plazo de la AAV-mediada la folistatina en los músculos cuadriceps de los monos Macacos cangrejeros aumentó el músculo de los monos masa y fuerza sin tener efectos perjudiciales en cualquiera de sus systems.39 órgano crítico este efecto mínimo del objetivo hace que esta molécula un agente terapéutico potencial prometedor para tratar los músculos heridos gravemente y herido por trastornos degenerativos musculares; sin embargo, antes de traducir terapias basadas en la folistatina desde el banquillo a los mecanismos de cabecera, claro de cómo la folistatina promueve muscular regeneración requiere la investigación extensa.

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